Fogueiras encontradas no Vale do México foram datadas por radiocarbono como sendo de 21 000 a.C., e alguns fragmentos de ferramentas de pedra foram encontrados perto das fogueiras, indicando a presença de humanos naquela época. Há cerca de 9 000 anos, antigos povos indígenas domesticaram o milho e iniciaram uma revolução industrial, levando à formação de muitas civilizações complexas.
Entre 1.800 e 300 a.C., muitas evoluíram para avançadas civilizações pré-colombianas da Mesoamérica, tais como: os olmecas, os teotihuacanos, os maias, os zapotecas, os mixtecas, os toltecas e os astecas, as quais floresceram durante quase 4 000 anos antes do primeiro contato com europeus.
A estas civilizações são creditadas muitas invenções e avanços em campos como a arquitetura (templos-pirâmides), matemática, astronomia, medicina e teologia. Os astecas foram notáveis pela prática de sacrifícios humanos em larga escala.
No seu auge, Teotihuacan, que contém algumas das maiores estruturas piramidais construídas na América pré-colombiana, tinha uma população de mais de 150 000 pessoas. Estimativas da população antes da conquista espanhola apontam para 6 a 25 milhões de habitantes na região do atual México.